No Colégio Cross, existem dois grupos: a turma do dia e a turma da noite. Os alunos da turma do dia são meros humanos, já os alunos da turma da noite são Vampiros. Esse colégio visa manter a paz e a ordem entre Vampiros e Humanos. Portanto, a maioria dos humanos não sabem da existência dos Vampiros e para que esse segredo continue sendo preservado 2 monitores foram escalados para essa missão: Yuki Cross e Zero Kiryuu. Yuuki é uma garota que se esqueceu de tudo que aconteceu na sua vida antes dos seus 5 anos. A única coisa que se lembra é que foi salva pelo Kaname Kuran, um Vampiro de puro sangue e por quem ela tem profunda admiração desde então. Yuki foi adotada por Kaien Cross, o diretor da escola e mais tarde eles acabam cuidando de Zero. Zero era filho de uma família de Hunters que foi assassinada por uma Vampira, e desde então ele só tem um objetivo que é o de eliminar todos os Vampiros de sangue puro, pois estes tem o poder de transformar humanos em Vampiros. Muitos outros Vampiros e Hunters aparecem no decorrer da história e a luta para que a paz seja mantida vai ficando cada vez mais difícil. Yuuki tem em seu passado um grande mistério que será revelado.

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